PD-1抑制剂在胃癌治疗中的使用将迎变局。

9月26日，FDA召开了一场肿瘤咨询委员会（ODAC），主要讨论是否应当根据PD-L1表达水平，对PD-1抑制剂在胃癌及食管癌中的使用加以限制。 涉及默沙东K药、BMS的O药、百济神州替雷利珠单抗三款药物。

2021年，O药成为全球首个获批与化疗联合一线治疗晚期胃癌的PD-1抑制剂；2023年K药也获批这一适应症。然而在事后的检查中， FDA发现这些药物对于PD-L1阴性患者“似乎不太有利”，所以才考虑给PD-1药物治疗胃癌增加限制条件。

经过投票，FDA专委会专家决定，在PD-L1阴性(CPS<1)的胃癌、食管癌等癌症中，使用PD-1的获益不高。咨询委员会是FDA的智囊团，大部分情况下FDA都会遵照这些专家的投票结果做出决定。这就意味着，K药、O药已获批的胃癌和食管癌适应症面临适用人群缩小的可能， 替雷利珠单抗正在被FDA审批的适应症也可能受到影响。后续其他PD-1申请这一适应症时也可能受到影响。

PD-1抑制剂遇压倒性反对票

FDA此次专门为PD-1的胃癌适应症进行投票，并非是有意针对这一疾病的用药，而是FDA审查了几款PD-1的适应症资料。

具体来看，O药、K药、替雷利珠单抗三款PD-1药物分别针对胃癌开展的Checkmate-649、KEYNOTE-859和RATIONALE-305临床研究中，试验组在PD-L1阴性人群中HR值（风险比）分别为0.92、0.93、1.01，在PD-L1 CPS＜5的人群中HR值分别为0.94、0.84、0.89。

HR值可以看作是死亡风险的一个参考值，HR值越小意味着药物越有效、生存越长。从上述HR数据来看不难发现， 三款药物给胃癌患者带来的获益不明显。

在食管癌中的情况也是如此，KEYNOTE-590、CheckMate-648临床试验中，K药、O药分别使患者死亡风险降低0%、7%，在RATIONALE-306试验中替雷利珠单抗甚至使风险增加34%。

因此FDA在简报中所直言“如果根据现有数据预计， PD-L1 表达低或无表达的患者不会受益，使用PD-1抑制剂可能会造成危害，包括严重的免疫相关不良事件和恶性肿瘤，这会显著影响患者的生活质量。”

若FDA的计划收窄适应症，会影响O药、K药以及正在申报新适应症的百济神州替雷利珠单抗。百济神州在会议简报中表示，支持PD-1药物在标签和检测方面保持一致，这将有助于给医学界提供清晰的信息，更好地支持临床实践中的治疗决策。

默沙东和BMS则强调PD-L1检测具有挑战，不同药物的研究的评分方法和截断值存在差异，实施任何截断值都有可能让一部分患者失去获益的机会。简单来说， 如果为了这些不一定没有获益的患者缩小适应症，可能会得不偿失。

大部分ODAC专家没有采纳这些企业的意见，依然投出反对票。按照目前的情况，这三款PD-1在胃癌、食管癌的适应症范围，有很大概率会受到FDA的限制。

国内PD-1抑制剂会受到影响吗？

众所周知， PD-1对表达PD-L1的肿瘤效果更好，对胃癌的疗效并不算好，与化疗相比，PD-1通常只能将患者的死亡风险降低约 20%。如果PD-1针对胃癌的治疗进一步限制，可能会影响到更多没有PD-L1表达的适应症。美国国家指南已经建议 医生不要对PD-L1表达非常低或没有表达的患者使用PD-1。

FDA的一举一动是全球医药监管机构的风向标。FDA如果在胃癌适应症上对“PD-L1表达”这一限定条件定下基调， 可能会对全球其他地区的药品监管也产生影响。

在中国，O药、K药、替雷利珠都已经获批上市用于胃癌，信迪利单抗、舒格利单抗也拿下了这一适应症。不过，国内患者的选择比美国更多一些。

此前，康方生物的PD-1/CTLA-4 卡度尼利单抗在PD-L1低表达、阴性胃癌患者中也取得了不错的效果。9月30日，卡度尼利单抗在国内获批一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性G/GEJ。 有业内人士认为，FDA若缩小适应症，对包括康方在内的双抗选手反而是一种利好。

食管癌患者比胃癌患者的选择多一些，特瑞普利单抗、卡瑞丽珠单抗、信迪利单抗等都已拿下这一适应症。如果FDA的决策影响到中国，这几款药物可能会受到影响。

百济神州目前申报的针对期胃癌、食管癌适应症仍在FDA审评中，正好赶在收缩适应症的节骨眼上。对此，百济神州高级副总裁、实体瘤首席医学官Mark Lanasa博士表示，“百泽安的临床研究中各PD-L1亚组的安全性一致且可控， 所有数据均支持百泽安与化疗联用一线治疗不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌。特别是对于PD-L1的TAP评分≥5%的患者“获益/风险”最大。”

今后FDA是否会针对其他肿瘤开展免疫治疗获益程度的全面检查？ 是否会波及至更多适应症？目前看来也未可知。

撰稿丨方涛之

编辑丨江芸 贾亭

运营｜山谷

插图｜视觉中国

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