周中/周末卒中高发期不同！研究总结卒中发作昼夜节律及“魔鬼时间”
卒中是最常见的心脑血管疾病之一，然而临床上对于卒中发作的昼夜变化规律仍然缺乏足够的理解。
爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases（《脑卒中与脑血管病杂志》）发表了一项来自美国团队的大型、多中心、超急性期的院前救治试验，以探究缺血性中风和出血性中风、清醒中风和睡眠中风、工作日中风和周末/节假日中风的日变化。
目前卒中发作昼夜变化的“盲点”
过往研究已证明了卒中发病时间的昼夜变化。但由于种种原因，这种变化的决定因素尚未完全阐明。首先，部分研究没有包含与发病时间昼夜节律变化相关的各类人口学和临床特征，如年龄、性别、种族-民族、缺陷严重程度和血管危险因素。其次，一些研究没有区分分析缺血性和出血性卒中。第三，过往研究通常包括醒后卒中患者，其真实发病时间在睡眠开始和觉醒之间的某一时间，而不是首先观察到症状的时间。
此外，先前的研究通常没有考虑到工作日与周末/假期存在不同的发病模式的可能性。这些差异可能是由工作日与周末/假期人类行为和生物学的各种差异造成的，包括睡眠-觉醒时间的变化、“社交时差”的生物学效应、血压和代谢模式的改变、白天和夜间身体活动和压力暴露的差异。
了解卒中发作时间的昼夜变化对于规划院前治疗和分配区域卒中急性护理系统的临床资源和人员非常重要。考虑到一天中卒中发作的时间变化，可以更有效地将患者分配到指定的卒中中心，并在全天24小时内分配资源。
研究概述
该研究分析了脑卒中治疗现场管理-镁(FAST-MAG)试验的研究数据库。FAST-MAG是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，用于评估在离最后已知时间(LKWT) 2小时内急性卒中患者院前开始使用硫酸镁的情况。
研究者分析了患者在昼夜不同时间的症状发作频率(最后已知时间)。分析的时间间隔为:1)白天(06:00 - 17:59)vs夜晚(18:00-05:59);2) 6次，每次4小时;3)每小时。同时分析了患者的人口学特征和表现特征。院前评估患者特征包括卒中运动缺陷严重程度的洛杉矶运动量表(rams)和格拉斯哥昏迷量表(GCS)的意识水平。早期到达后，急诊科(ED)变量包括LAMS、GCS和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)。
在参加FAST-MAG试验的1700例患者中，1615例患者具有精确的LKWT和急性脑血管疾病的最终诊断，其中急性缺血性卒中(AIS) 1033例(64%)，短暂性脑缺血发作(TIA) 202例(12.5%)，脑出血(ICH) 380例(23.5%)。
1235例急性脑缺血患者(包括AIS和TIA患者)，平均年龄为70.8岁，女性560例(45.3%)，院前缺陷严重程度平均LAMS为3.7，急诊部到达后早期NIHSS中位数为7(四分位数间距[IQR] 2-15)。
380例脑出血患者中，平均年龄为65.4岁，女性127例(33.3%)，院前缺陷严重程度平均LAMS为4.1，急诊科到达后早期NIHSS中位数为16(四分位数间距[IQR] 10-26)。
缺血性和出血性卒中发作的昼夜变化
整体而言，急性脑血管病(ACVD)患者发病频率在09:00-13:59和17:00-18:59之间呈双峰型，频率最高。在凌晨(00:01-05:59)就诊的患者比例较低，为3.75%，而在上午晚些时候(06:01 - 11:59)就诊的患者比例为32.1%，在下午和傍晚(12:01-17:59)就诊的患者比例为36.25%，在晚间(18:01-23:59)就诊的患者比例为27.9%。
图1 对于所有急性脑血管病患者，在昼夜周期的每个小时间隔内卒中发作时间的比例。
缺血性脑卒中和脑出血患者的发病时间和频率模式不同。急性脑缺血(ACI)患者表现为广泛的平台期，最高频率持续在10:00 - 21:59之间的12小时内。脑出血患者表现为双峰型，频率峰值出现在09:00和19:00。此外，虽然所有亚型在清晨的发病率都较低，但在02:00至06:59期间，与缺血性中风相比，脑出血事件的比例相对较高。
图2 对于不同急性事件亚型的患者，在昼夜周期的每个小时间隔内卒中发作时间的比例。
A) 脑出血、缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的条形图显示每个亚型每小时的绝对量值；
B) 脑出血、缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的堆积条形图显示每种亚型每小时发生事件的相对比例。
工作日与周末的卒中发作的昼夜变化
对于所有ACVD患者(AIS, TIA和ICH合并)，在工作日发病时间遵循平台模式，相对稳定的高发病率在09:00至21:59之间。相反，在周末/节假日，单峰出现在14:00 -15:59之间。
不同脑卒中亚型之间的模式各有不同。对于缺血性卒中 (AIS和TIA)患者，在工作日发病时间呈平台型，在09:00 - 21:59之间发病率相对稳定。相反，在周末/节假日，单峰出现在14:00 -15:59之间。相比之下，脑出血患者在工作日出现双峰模式，高峰出现在09:00-11:59和17:00-19:59，在周末/节假日也存在双峰模式，但第一个高峰发生在较晚的11:00-12:59，而第二个高峰发生在19:00。
图3 工作日与周末/节假日，昼夜周期每个小时间隔内卒中发病时间的比例。
A) 条形图显示所有急性脑血管疾病 (ACVD) 患者工作日与周末/节假日每小时的绝对量级。工作日值较高，因为工作日的数量多于周末/节假日的数量；
B) 对于急性脑缺血 (ACI)，条形图显示工作日与周末/节假日每小时的发病程度，并进行标准化以消除工作日数多于周末/节假日的影响；
C) 对于脑出血 (ICH) 患者，条形图显示工作日与周末/节假日每小时的发病程度，并进行标准化以消除工作日数多于周末/节假日的影响。
卒中发作昼夜变化的影响因素
在缺血性脑卒中患者中，年轻(40-64岁)、老年(65-74岁)、更老年(＞75岁)患者的发病时间模式大致相似，在09:00 - 21:59有一个较宽的平台期。同样，脑出血患者的发病模式在三个年龄组中大致相同，均为双峰模式，峰值在09:00-11:59和17:00-19:59。
图4 对于不同年龄组（40-64岁、65-74岁、>75岁）的患者，昼夜周期每个小时间隔中脑卒中发病时间的比例。
对于缺血性卒中，女性和男性在09:00-21:59表现出相似的广泛平台模式。对于脑出血，女性和男性均表现为双峰型，均为上午中段和下午晚些时候-傍晚早些时候的高峰。然而，男性在上午10点左右出现了更高的峰值。非西班牙裔白人、西班牙裔白人、黑人、亚洲人和其他种族患者的发病时间模式大致相似，缺血性卒中的发病时间为上午中段至傍晚，脑出血的发病时间为上午中段至傍晚双峰。
图5 对于女性和男性，昼夜周期每小时间隔内卒中发作时间的比例。
如果以每4小时作为一个分析时段，6个发病时间组患者的大部分特征相似，但在脑卒中类型、表现血压、院前工作流程等方面存在时间相关差异。00:00-03:59和04:00-07:59，最终诊断为脑出血的患者比例增加，急性脑缺血的比例减少。同样，清晨2个时段的初始收缩压较高。此外，卒中发病至护理人员评估和卒中发病至医院到达的时间间隔在两个清晨时段最长。
在工作日的凌晨时段(00:00-03:59和04:00-07:59)，再次观察到脑出血高峰、收缩压高峰、发病至护理人员和发病至医院的时间高峰，同时也观察到在两个清晨时间段房颤频率的减少。在周末/节假日期间，在清晨2个时间段内，脑出血和收缩压的峰值不再观察到，发病到医护人员和发病到医院时间的增加减弱了。
另外，烟草使用呈现时间相关变化，在晚间和清晨，20:00-07:59的使用率高于白天。
总结
本研究表明，急性脑血管病的觉醒发作具有明显的昼夜节律变化特征。在急性脑缺血患者中表现为一个宽广的升高平台，在脑出血患者中表现为双峰模式，在急性脑缺血患者中表现为周末变化为单峰模式。只有一小部分事件（1/26）发生在清晨时段。患者的人口统计学和临床特征在发病时间上没有显著差异。
这些发现可以为院前临床治疗和急性卒中护理区域系统的资源规划提供有价值的参考。
本文作者：叶洪楠
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